Durante el período de las grandes invasiones, los Papas siguieron realizando obras: León el Grande (440-461) mandó cubrir con mosaicos el Arco de Triunfo[1], reconstruir el tejado que un incendio había destruido y comenzó la serie de retratos de los Papas, representados en los grandes medallones realizados en mosaico[2] que forman un friso que recorre toda la nave central y el crucero.

El papa Símaco (498-514) reestructura el ábside y construye algunos habitacula para los peregrinos más pobres.

A la época de Gregorio II (715-731) se remonta la presencia estable de los monjes benedictinos junto a la tumba del Apóstol.

León III (795-816) mandó poner la primera losa de mármol tras el terremoto del 801.

1) Este mosaico pertenece a la misma escuela de los mosaicistas venecianos de San Marcos. En el centro, el Cristo bizantino en actitud de bendecir está rodeado por dos ángeles y por los 24 Ancianos del Apocalipsis. En el registro inferior están los apóstoles Pedro y Pablo, este último parece señalar su tumba 15 metros más abajo. El mosaico fue reformado y retocado varias veces y colocado de nuevo en su lugar en 1853, después del incendio.
  
2) Esta serie papal reafirma de manera extraordinaria la “supremacía reconocida por los fieles de cualquier lugar a la Iglesia fundada y constituida en Roma por los dos gloriosísimos Apóstoles Pedro y Pablo”, como escribía san Ireneo en el siglo II. Tras el incendio de 1823, Gregorio IX mandó hacer copias de esta serie papal única al mundo que caracteriza a esta basílica. Los medallones antiguos que se salvaron se conservan en el monasterio.