El emperador Constantino, que reinó desde el 306 al 332, puso fin a las persecuciones contra los cristianos con el Edicto de Milán del 313, que estableció la libertad de culto. Asimismo favoreció la construcción de lugares de culto cristianos, sobre todo el vinculado a la memoria del Apóstol.

Hizo construir sobre la tumba un lugar de culto[1] de pequeñas dimensiones, lo que induce a pensar que en el lugar existía antes una domus ecclesiae, una iglesia doméstica. El papa Silvestre I (314-335) consagró la Basílica el 18 de noviembre del 324.

Tras las importantes obras llevadas a cabo en 2006 se puede ver en el suelo el ábside orientado hacia el este, según la costumbre.

La grandiosa Basílica de los Tres Emperadores[2].
Con el fin de poder ampliar la Basílica, que se había quedado pequeña ante el gran flujo de peregrinos, fue necesario cambiar su orientación, de este a oeste.
Su estructura es bizantina, tiene 131,66 m. de largo, 65 m. de ancho y una altura de 30 m. Fue consagrada en el 395 por el papa Siricio (384-399).
Con sus cinco naves (una gran nave central de 29,70 m., y cuatro naves laterales), sus 80 columnas monolíticas de granito y su cuadripórtico (largo 70 m.), es la basílica romana más grande de la época, hasta la reedificación de San Pedro.
Los Papas dan testimonio del amor de la Iglesia por esta lugar reformando y embelleciendo la Basílica con adiciones en los siglos venideros de frescos, mosaicos, pinturas, capillas.

1) Las importantes excavaciones en torno a la tumba sacaron a la luz el ábside de la primera basílica de Constantino, de principios del siglo IV, que puede verse a través de un cristal. No se excluye que estos cimientos escondan los restos del antiguo tropaeum, monumento conmemorativo erigido sobre la tumba del Apóstol.

2) Teodosio, Arcadio y Valentiniano II encargan en el 386 los trabajos al arquitecto Cyrias. La Basílica será terminada bajo su sucesor Honorio, como reza la inscripción del Arco de Triunfo, llamado de Gala Placidia, hermana del emperador que la terminó.