C'est la période des grandes invasions, les Papes continuent à œuvrer : Léon le Grand (440-461) fait couvrir de mosaïques l'Arc triomphal [1], reconstruire la toiture incendiée, et entreprend la longue série des Papes de l’histoire, portraiturés dans de grands médaillons de mosaïque [ ] qui formeront une haute frise tout autour du transept et de la nef.

Le pape Symmaque (498-514) restructure l’abside, et réalise des habitacula pour les pèlerins les plus pauvres.

C’est à Grégoire II (715-731) que remonte la présence stable de moines bénédictins près du tombeau de l’Apôtre.

Et Léon III (795-816) fait poser le premier pavement de marbre, après le tremblement de terre de 801.

1) Cette mosaïque s’apparente à celles de Saint-Marc de Venise. Au centre le Christ bénissant byzantin est entouré de deux anges et des 24 Vieillards de l’Apocalypse. Au registre inférieur, les apôtres Pierre et Paul, qui semble indiquer sa tombe, 15 m au-dessous. Plusieurs fois retouchée et restaurée, cette mosaïque a été remise en place en 1853, après l’incendie.
  
2) Cette série papale témoigne de façon unique de la « primauté reconnue par les fidèles de tous lieux à la très grande Eglise constituée à Rome par les deux glorieux apôtres Pierre et Paul », comme l’écrivait saint Irénée au II° s. Après l’incendie de 1823, Grégoire IX fera reproduire cette série papale unique au monde qui distingue cette basilique papale. Les anciens médaillons subsistant sont conservés à la Pinacothèque.