La présence d'une communauté monastique remonte au pape Grégoire le Grand (590-604).

C'est le pape Grégoire II (715-731) qui établit de façon stable la communauté bénédictine qui perdure jusqu'à aujourd'hui.

Elle est réformée par Odon de Cluny en 936; l'abbé prend alors le nom de “abbas et rector Sancti Pauli”.

Le plus célèbre d'entre eux est le moine Ildebrand qui, après avoir travaillé à la restauration de la Basilique et de la vie de son monastère, est élu Pape sous le nom de Grégoire VII (1073-1085) et entreprend la réforme de l'Église, dite réforme grégorienne.

L'abbaye est alors à la tête d'un vaste patrimoine féodal. Elle connaîtra des temps de grand rayonnement spirituel et des heures sombres, jusqu'à la confiscation de ses biens, en 1870 ; même alors, les moines n'abandonnent pas leur office près du tombeau de l'Apôtre.

La vie monastique a repris, vigoureuse, dès avant le début du XXème siècle, particulièrement attentive au ministère de la Pénitence et à l'œuvre de l'Unité des chrétiens.

C'est là que, le 25 janvier 1959, le pape Jean XXIII a annoncé la convocation du Concile Vatican II.

La Bibliothèque antique possède plus de 10 000 volumes des XVème - XVIIème siècles (avec des éditions mauristes et bollandistes), et la Bibliothèque moderne en contient plus de 100 000.