All'indomani dei Patti Lateranensi, nel 1929, Pio XI incaricò Guglielmo Marconi di costruire una stazione radio all'interno del nuovo Stato Vaticano, chiamando a dirigerla il gesuita Giuseppe Gianfranceschi, fisico e matematico. Il 12 febbraio 1931 Pio XI inaugurò l'impianto con un discorso in latino che suscitò vivissima emozione in tutto il mondo. Fra le prime trasmissioni, sperimentali, vi fu lo "Scientiarum Nuncius Radiophonicus", una rassegna dell'attività della Pontificia Accademia delle Scienze. Due anni dopo l'inaugurazione della Stazione Radio a onde ultracorte.
Il 9 febbraio 1939 morì Pio XI, e la Radio fu impegnata nel seguire il conclave e poi la cerimonia di incoronazione di Pio XII, commentata in 9 lingue. Nuovi studi e uffici vennero alloggiati nella Palazzina Leone XIII, fino al 1936 sede della Specola Vaticana.
Allo scoppio della guerra, nel settembre 1939, la Radio costituì un mezzo prezioso di libera informazione, nonostante le censure e i disturbi. Goebbels giurò di ridurla al silenzio; i membri della resistenza francese trascrivevano le sue trasmissioni e le distribuivano clandestinamente.

La radio aveva un corpo redazionale formato da Padri Gesuiti e trasmetteva in 9 lingue.
Nel gennaio del '40 nacque l'Ufficio Informazioni, che lanciava appelli per rintracciare civili e militari dispersi e trasmetteva messaggi delle famiglie ai prigionieri: dal 1940 al 1946 furono inviati 1.240.728 messaggi, pari al 12.105 ore di trasmissione.
Con la fine delle ostilità le trasmissioni vaticane si arricchirono di altre lingue: si rendevano necessari trasmettitore più potenti e una rete di antenne direttive.
Nel 1954 iniziarono quindi i lavori per la costruzione di un Centro Trasmittente a Santa Maria di Galeria, inaugurato il 27 ottobre 1957 da Pio XII.

Nel 1958, anno dell'elezione di Giovanni XXIII, si installarono nuovi studi e uffici nell'ex Museo Petriano, per far fronte ai continui sviluppi della Radio, che dedicò ai lavori del Concilio Ecumenico Vaticano oltre 3.000 ore di trasmissione in 30 lingue.
Il 1963 vide l'elezione di Paolo VI, che col pellegrinaggio in Terrasanta nel gennaio 1964 inaugurò la serie dei viaggi papali. Un nuovo impegno per giornalisti e tecnici della Radio, inviati speciali al seguito del Pontefice. Nel 1971 in occasione del quarantesimo anniversario dell'Emittente i dirigenti della radio vengono ricevuti in udienza dal Papa.

Il 29 gennaio 1970 il Cardinale Villot, Segretario di Stato, inaugurò a Palazzo Pio la nuova sede della Radio, che trasmetteva ormai 19-20 ore al giorno in 32 lingue diverse e disponeva di un complesso di trasmettitori per oltre 1.000 kW. Il personale era costituito da 260 pesone di 38 paesi diversi.
Nel 1978, dopo il brevissimo pontificato di Giovanni Paolo I, viene eletto Giovanni Paolo II, che appena dopo ne visita la sede di Palazzo Pio.
Il Papa dei grandi pellegrinaggi apostolici in Italia e all'estero, il Papa che ogni primo sabato del mese recita il Rosario in diretta, in unione spirituale con il mondo intero. Con lui la radio celebra il traguardo del sessantesimo anniversario in occasione del quale Giovanni Paolo II visita il Centro Trasmittente di Santa Maria di Galeria.
Oggi si è giunti a oltre 67 ore di trasmissione al giorno, in 40 lingue, su 5 reti in onde corte, onde medie e modulazione di frequenza, quattro canali satellitari; e uno staff di oltre 400 persone di tutto il mondo, in maggioranza laici, un microcosmo poliglotta al servizio del Papa e della Chiesa Universale.