No Outono de 1676 entrou como externa no Mosteiro Dominicano de Santa Catarina, para conhecer a vida claustral. Em virtude de tristes acontecimentos na família ocorridos entre 1677 e 1680, teve que regressar a casa.

Tendo ficado sozinha em casa com o irmão Horácio, começou a convidar as jovens e as senhoras da vizinhança para a recitação do Rosário; deu-se conta da pobreza espiritual e cultural difundida na população e compreendeu a necessidade de uma missão mais elevada, ou seja, a urgência de dedicar-se à instrução e à formação cristã das jovens, com uma verdadeira escola.

Rosa Venerini, mulher decidida e cheia de boa vontade, não perdeu tempo. A 30 de Agosto de 1685, com a aprovação do Bispo de Viterbo, Card. Urbano Sacchetti, abriu uma escola, coadjuvada por duas Mestras que tinham sido preparadas anteriormente.

Nascia a Escola das Mestras Pias Venerini, a primeira escola feminina pública na Itália. As origens eram humildes mas de alcance revolucionário pela elevação espiritual e a sadia emancipação da mulher.

Rosa Venerini, numa incessante actividade, fundou Escolas em aldeias e cidades de várias dioceses da Itália Central, sob contínuas solicitações de Cardeais, Bispos e nobres.

Em 1714 escreveu e publicou um livro intitulado Relazione degli Esercizi que si pratticano in Viterbo nelle Scuole destinate per istruire le Fanciulle nella Dottrina Cristiana, com a finalidade de obter das Autoridades Eclesiásticas a aprovação do seu método educativo.

Morreu em Roma, a 7 de Maio de 1728, com grande fama de santidade. Fundou cinquenta Escolas que transmitiram nos séculos o seu carisma educativo e apostólico.